آنتی بیوتیک چیست؟ و شیر آلوده به آن چقدر خطرناک است؟

امروزه مصرف آنتی بیوتیک‌ها به شدت رو به افزایش است اما عوارض و مشکلات ناشی از زیاده روی در مصرف آن همیشه دغدغه‌ی محققان و کارشناسان صنعت غذا و داروست. در این مقاله به آلودگی شیر به بقایاي آنتی بیوتیک ها طی چهل سال اخیر در ایران می پردازیم.

آنتی بیوتیک چیست؟

از نظر فارماکولوژي هر ماده شیمیایی تولید شده توسط موجودات زنده ذره بینی (باکتري، قارچ و …)  و یا ساخته شده به طور مصنوعی که موجب وقفه پدیده هاي حیاتی موجود زنده دیگر شود آنتی بیوتیک نام دارد. این ترکیبات ممکن است سبب مرگ باکتري هاي درحال رشد گردند که باکتریوسید  (Bacteriocide) و یا از رشد آنها جلوگیري نمایند که در این صورت باکتریواستاتیک  (Bacteriostatic ) خوانده می شوند.

آنتی بیوتیک ها چطور عمل می‌کنند؟

آنتی بیوتیک ها با نفوذ به درون باکتري و مختل نمودن عمل آنزیم ها و یا ممانعت از سنتز پروتئین ها باعث توقف رشد و یا مرگ باکتري می گردند. در آغاز کشف آنتی بیوتیک ها این ترکیبات عمدتاً جهت درمان عفونت ها و مقابله با بیماری هاي عفونی کاربرد داشت و با توجه به اثرت مثبت آنها خوشبینانه چنین می اندیشیدند که ممکن است بتوان بسیاري از عوامل عفونت زا را به کلی از صحنه روزگار محو کرد.

آنتی بیوتیک‌ها چه کاربردی دارند؟

با گذشت زمان به کاربري این ترکیبات افزوده شد به طوري که امروزه در مواردي چون:

1. درمان بیماري هاي عفونی
2. پیشگیري از بیماري هاي عفونی
3. به عنوان محرك رشد و اصلاح کیفیت غذا و تولید و به صورت مکمل هاي غذایی
4. افزایش ضریب جذب برخی از ترکیبات غذایی مثل اسیدهاي آمینه ضروري
5. افزودن به برخی از فرآورده هاي گوشتی یا آبزیان خوراکی جهت محافظت از فساد میکروبی

از انواع این مواد استفاده می شود.

استفاده‌ی بی رویه از آنتی بیوتیک ها چه مشکلاتی به وجود می‌آورد؟

مصرف بی رویه آنتی بیوتیک ها در دامداري ها و مرغداري ها و باقیمانده آنها در گوشت و شیر دام ها سبب ایجاد مخاطرات فراوانی براي مصرف کنندگان خواهد شد که مهمترین به شرح زیر می باشد:

الف: ایجاد مصونیت براي میکرو اورگانیسم ها، به ویژه عوامل بیماري زا نسبت به آنتی بیوتیک ها

ب: ایجاد انواع آلرژي در افرادي که حساسیت دارند )مهمترین خطرات ناشی از آلرژي مربوط به بقایاي پنیسیلین در شیر می باشد.

ج: پایین آوردن میزان آلودگی هاي میکروبی در دام ها و ممانعت از تشخیص آزمایشگاهی میکروارگانیسم هاي بیماريزا مانند سالمونلا در لاشه و اخلال در داوري بهداشتی روي لاشه ها هنگام بازرسی گوشت در کشتارگاه ها

د: از بین بردن میکرواورگانیسم هاي مفیدي که در تهیه فرآورده هاي تخمیري شیر وجود آنها ضروري است و در نتیجه وارد آوردن خسارات فراوان اقتصادي به صنایع شیر.

میزان مصرف آنتی یوتیک‌ها در دام‌ها چقدر است؟

سالانه در جهان حدود  ۱۲میلیون کیلوگرم آنتی بیوتیک براي حیوانات مصرف می شود که از این مقدار تنها حدود نه میلیون کیلوگرم آن جهت درمان بیماري هاي عفونی به کاررفته و بقیه براي پیشگیري و یا افزایش رشد مورد استفاده قرار می گیرد.

باقیمانده‌ی آنتی بیوتیک‌ها

باقیمانده آنتی بیوتیک ها اکثراً در انواع گوشت به ویژه گوشت طیور و شیر وجود دارد. مهم این است که این مقدار باقیمانده از حداکثر مجاز (Minimum Residual Limit)  تجاوز ننماید. استفاده درست از آنتی بیوتیک ها و رعایت زمان پرهیز دارویی قبل از دوشش و یا کشتار دام مانع از حضور باقیمانده بالاتر از   MRL خواهد شد. زمان فوق الذکر براي هر ترکیب دارویی و در میان گونه هاي مختلف حیوانی متفاوت بوده، از چند ساعت تا چندین روز و گاهی هفته ها به طول می انجامد.

مقاومت‌های دارویی!

رواج مقاومت دارویی میکرو اورگانیسم ها در مقابل آنتی بیوتیک ها در بسیاري از نقاط دنیا وجود داشته و این  مشکل در حال افزایش است. بر همین اساس حدس زده می شود که ما در دروازه یک آینده نامطمئن مانند دوران قبل از کشف آنتی بیوتیک قرار داشته باشیم. در کشورهاي پیشرفته، اغلب مصرف کنندگان به خطر باقیمانده آنتی بیوتیک ها در فرآورده هاي دامی و اثر آن بر سلامت خود آگاهند. متأسفانه در اغلب کشورهاي در حال رشد هیچگونه برنامه ملی براي ارزیابی این باقیمانده ها در فرآورده هاي دامی )به رغم مصرف بسیار زیاد و بی رویه آنتی بیوتیک ها در آنهاKarim et al ) 2009) وجود ندارد.

شیر و آلودگی شیر به آنتی بیوتیک ها

درحال حاضر تولید شیر در کشور ما به حدود  ۷میلیون تن می رسد و مصرف سرانه شیر ( شیر مایع و فرآورده هاي آن) در سال هاي اخیر به  ۴/۸۲ کیلوگرم رسیده است.(FIL-IDF, 2009)

بیماری ورم پستان در دام‌ها

ورم پستان از رایج ترین بیماري ها در گاوهاي شیري است و عوامل مدیریتی گله مانند بهداشت، ژنتیک، تغذیه و شرایط محیطی بر روي توانایی هاي میزبان در پاسخ به ورم پستان تأثیرگذار می باشند و باید به خاطر داشت که مدیریت ضعیف می تواند بر ایمنی خوب غلبه کند.

بر حسب بروز علایم و عوارض در شیر، پستان و دام، بیماري ورم پستان با اشکال مختلفی از حالت تحت بالینی تا فرم حاد ظهور می یابند و میزان بروز علایم بستگی به حدت عامل بیماريزا و شدت پاسخ ایمنی میزبان دارد. وجود بیماري ورم پستان در گله داراي اهمیت اقتصادي فراوانی است و یکی از پرهزینه ترین بیماري ها در گله گاوهاي شیري به شمار می رود. زیان هاي ناشی از بیماري شامل کاهش تولید شیر، کنار گذاشتن شیر گاوهاي تحت درمان، هزینه گاوهایی که از گله حذف می شوند، هزینه درمان و پیشگیري بیماري و اجراي برنامه هاي کنترلی می باشد.

اهمیت کنترل ورم پستان در گله

با توجه به اهمیت کنترل ورم پستان در گله، کارخانه هاي تولید شیر توجه زیادي به کیفیت شیر دریافتی مبذول می دارند و با درجه بندي شیر از این نظر سیستم پرداخت جایزه یا جریمه به شیر تعیین می گردد .(Harding, 2006)

در کنترل ورم پستان موارد زیر باید مورد توجه قرار داده شود:

1. از بین بردن منبع عفونت: درمان آنتیبیوتیکی در دوره خشکی حیوان از روش هاي توصیه شده می باشد. زیرا درمان در طی دوره شیردهی به دلیل زیان هاي اقتصادي ناشی از درمان مورد استقبال قرار نمی گیرد.
2. جلوگیري از عفونت هاي جدید: اجراي برنامه هاي کنترل و پیشگیري از ورم پستان کاهش موارد عفونت هاي جدید را به همراه دارد. غوطه ور کردن نوك پستان )چهارکارتیه( در مواد ضدعفونی کننده از روش هاي توصیه شده است. مدیریت عوامل محیطی و تغذیه اي از دیگر موارد قابل توجه در پیشگیري از عفونت هاي جدید می باشد.
3. پیگیري و مراقبت از وضعیت سلامت پستان: استفاده مداوم و مرتب از آزمون هاي نشانگر سلامت پستان در گله و یا بررسی و مراقبت پستان در تک تک افراد گله از جمله مهمترین روش هاي کنترل ورم پستان محسوب می گردد.
4. استفاده مناسب از روش هاي شیردوشی دستگاهی و تجهیزات برتر شیردوشی
5. مدیریت صحیح گاوهاي خشک
6. فراهم آوردن محیط پرورشی تمیز و راحت براي دام هاي شیري
7. استفاده از روش هاي مناسب درمانی در موارد کلینیکی(درمانگاهی) ورم پستان گاوهاي شیرده
8. تحت کنترل درآوردن عوامل بیماريزاي مسري مولد ورم پستان و حذف گاوهاي مبتلا از گله
9. نگهداري رکورد گاو در یک سطح مناسب
10. تنظیم و پیگیري وضعیت سلامت پستان و اجراي مداوم برنامه هاي کنترل ورم پستان

نحوه تجویز آنتی بیوتیک در درمان ورم پستان

در درمان ورم پستان، آنتی بیوتیک ها از طریق تزریق به داخل پستان و یا داخل وریدي تجویز می شوند. در صورت شدید بودن بیماري و عفونت ممکن است تجویز آنتی بیوتیک از هر دو راه ذکرشده انجام شود. در درمان سایر بیماري ها آنتی بیوتیک از طریق تزریق داخل عضلانی، تزریق داخل وریدي، تزریق داخل رحمی یا خوراکی مورد استفاده قرار می گیرد.

در ارتباط با شیر، باقیمانده آنتی بیوتیک ها بیش از همه متعاقب راه تزریق داخل پستانی (به خاطر سهولت کار و مؤثر بودن آن در درمان ورم پستان) در شیر یافت می شوند.

به همین جهت پس از تجویز و کاربرد آنتی بیوتیک در داخل پستان از دو شش حیوان باید خودداري شود و ترجیحاً در اوقات عصر تجویز دارو صورت گیرد.

نظر به تعدد راه هاي تجویز آنتی بیوتیک و یا تجویز همزمان چند آنتی بیوتیک از راه هاي مختلف که در دامپزشکی بسیار رایج است مسأله دفع دارو و زمانی که شیر از دارو پاك می شود نقش مهمی در جلوگیري از رسیدن شیر آلوده به دست مصرف کنندگان دارد.

بیشترین میزان سطح آنتی بیوتیک زمانی در شیر پدیدار می گردد که دارو مستقیماَ به داخل پستان تزریق شده است. پس از تجویز داخل پستانی مقداري از دارو جذب جریان خون می شود اما بخش عمده آن طی دوشش هاي بعدي به همراه شیر دفع می گردد.

عوارض ناشی از آلودگی شیر به آنتی بیوتیک ها براي انسان

ایجاد مقاومت:

مقاومت باکتریایی نسبت به آنتی بیوتیک هایی که در دام و طیور مورد استفاده قرار می گیرند از دو جنبه براي انسان مخاطره آمیز است:

1. پیدایش سویه هاي مقاوم میکرو اورگانیسم هاي با منشأ دامی که می توانند در انسان بیماري ایجاد کنند.
2. وجود ژن هاي کدکننده مقاومت در میکرو اورگانیسم هاي حیوان که می تواند در داخل میکرو اورگانیسم هاي هم سفره یا بیمـاري زاي انسانـی جـا داده شـوند. بدین ترتیب بیماري بعـدي در انسـان بیمــار، به درمـان با آنتــی بیوتیـک ها پاسخ نخواهد داد.
3. ایجاد حساسیت در افرادي که نسبت به برخی آنتی بیوتیک ها حساس بوده و ظهور واکنش هاي آلرژیک در آنها و همچنین ایجاد حساسیت در افرادي که قبلاَ در برابر بقایاي آنتی بیوتیک ها در شیر حساس نبوده اند.(Karim et al., 2009)

در مورد پنیسیلین هیچ مدرکی که دال بر این باشد که چه میزان از این دارو در شیر می تواند براي انسان خطرناك باشد در دست نیست ولی کمیته مشترك سازمان جهانی بهداشت و سازمان خواربار و کشاورزي جهانی (WHO/FAO) چنین توصیه می نماید که باقیمانده پنیسیلین نباید در غذاي انسان به حد قابل تشخیص برسد (John and Rangers, 2003).

این حد براي پنیسیلین در شیر  ۰/۰۰۶قسمت در میلیون (PPM یا  ۰/۰۱) واحد بین المللی (IU) در هر میلیلیتر است.

جدول ۲ حداکثر مجاز باقیمانده آنتی بیوتیک ها را در شیر نشان می دهد.

مشکلات وجود بقایاي آنتی بیوتیک در صنعت شیر

اولین بار مشکلات فنی و صنعتی در تولید پنیر متعاقب درمان ورم پستان با آنتی بیوتیک ها مشاهده گردید. این مشکلات ناشی از اثر مهارکنندگی آنتی بیوتیک ها بر استارترهاي (آغازگرها) مورد مصرف در تولید پنیر بود.

به طور کلی بقایاي آنتی بیوتیک ها در شیر اشکالاتی در تهیه فرآورده هاي تخمیر شده شیر می نمایند که نیاز به مراحلی مانند انعقاد، رسیدن و تولید عطر و طعم به خصوص دارند. همچنین فرآیندهایی که وابسته به فعالیت میکروبی می باشند تحت تأثیر مهارکنندگی آنتی بیوتیک ها در شیر قرار می گیرند.

این مشکلات شامل موارد زیر است:

1. انعقاد ضعیف در مرحله تولید و رسیدن پنیر در زمان ماندگاري
2. کاهش ایجاد اسید و عطر خاص کره و فرآورده هاي مشابه
3. تأخیر یا عدم رشد مایه هایی که به شیر اضافه می شوند.
4. ایجاد خطا در شمارش میکروبی شیر خام که براي تعیین کیفیت آن انجام می گیرد.

روش هاي جستجوي آنتی بیوتیک ها در شیر

روش هاي جستجوي آنتی بیوتیک ها در شیر روش هایی که تاکنون به منظور تعیین و تشخیص بقایاي آنتی بیوتیک ها در مواد غذایی از جمله شیر مورد استفاده قرار می گیرند، به موارد زیر گروه بندي می شوند:

1. روش هاي شیمیایی
2. روش هاي بیوشیمیایی
3. روش هاي میکروبیولوژیکی
4. روش هاي ایمیونواسی و روش هاي وابسته
5. روش هاي رنگ آمیزي یا نشانه گذاري

وضعیت شیر از نظر وجود باقیمانده آنتی بیوتیک ها در کشور

مطالعه شیر از نظر وجود باقیمانده آنتی بیوتیک از سال  ۱۹۶۲در کشور آغاز گشت. اولین بار Khavari Khorasani در پایان نامه دکتراي دامپزشکی خود با روش دیسک و با استفاده از کشت باسیلوس سوبتیلیس شیر  ۲۰گاو مبتلا به ورم پستان تحت درمان با آنتی بیوتیک را مورد مطالعه قرار داد که در  ۱۳مورد وجود پنیسیلین مشاهده گردید و در  ۵مورد آنتی بیوتیک هاي دیگري غیر از پنیسیلین وجود داشتند.

در سال  Afnan ،۱۹۷۲و Kashani در بررسی خود در تهران که روي   ۸۴۰نمونه شیر( ۴۰۲نمونه شیر خام و  ۴۳۲ نمونه شیر پاستوریزه) انجام گرفت میزان آلودگی را  ۵/۲۲درصد در شیر خام و  ۲/۵درصد در شیر پاستوریزه گزارش کردند.  Attari Baroughدر سال  ۱۹۷۹میزان آلودگی را در شیر  ۵۳/۳درصد اعلام نمود. نمونه هاي مورد آزمایش شیر خام و روش مورد استفاده   Foss test بود.

کریم و نوابپور در همین سال ) (۱۳۵۷میزان آلودگی را در شیر خام  ۵۲/۵درصد گزارش کردند که بسیار شبیه به گزارش عطاري .(Karim and Navabpour, 1993) باروق در همین سال بود عابدي شیرازي در سال  ۱۳۶۳ میزان آلودگی شیر مصرفی شهر شیراز را به بقایاي آنتی یوتیک ها مورد مطالعه قرار داد. در این مطالعه از   ۸۰۰ نمونه شیر خام و شیر پاستوریزه که طی  ۸ماه با روش دیسک (disc assay) در شیراز مورد آزمایش قرار گرفت در  ۲/۷۵ درصد بقایاي آنتی بیوتیک ها  (Abedi Shirazi, 1983)مشاهده گردید.

در سال  ۱۳۷۱معارفی آلودگی شیر خام را در تهران  ۳۲/۵درصد (با استفاده از روش  Delvo test ) گزارش کرد (Moarefi, 1993). در سال  ۱۳۷۲ کریم و نوابپور میزان آلودگی شیر را با استفاده از روش  ۵۲ ،Delvo test درصد گزارش نمودند.

در سال  ۱۳۷۳ منصوري نژند در کرمان با بررسی  ۸۰ نمونه شیر دریافتی توسط کارخانه شیر کرمان میزان آلودگی شیر خام را در فصل زمستان در منطقه  ۶۷/۵درصد گزارش کرد. در این بررسی از کیت تشخیص سریع آنتی بیوتیک ها در شیر که دقت آن  ۳میکروگرم در میلی لیتر بود استفاده (Mansouri Nagand, 2001) گردید.

تحقیقات انجام شده در سال  ۱۳۸۲که توسط غنوي و همکاران طی طرح جامعی در مؤسسه استانداردها و تحقیقات صنعتی کشور در ارتباط با آلودگی شیر به بقایاي آنتی بیوتیک ها در محل دریافت شیر در کارخانه هاي صنایع شیر ایران در سطح کشور انجام گرفت علاوه بر بررسی میزان آلودگی شیر، روش هاي تشخیص نیز با هم مقایسه شدند.

در این مطالعه روش هاي دلوو (Delvo test ) و آزمونBeta star test)، (بتا استارCopan test) کوپن سیلندر پلیت  (Cylinder-plate method) براي تشخیص پنیسیلین در شیر با یکدیگر مقایسه شدند. نتایج به دست آمده نشان دهنده آلودگی به میزان  ۲۷درصد در شیر خام و  ۵۳درصد در شیر پاستوریزه بود. در این تحقیق پاسخ هاي مشکوك نیز آلوده قلمداد شده و در محاسبه درصد آلودگی در نظر گرفته شده است. با توجه به نتایج حاصل، شیر پاستوریزه تقریباَ دو برابر بیشتر از شیر خام آلوده است که باید علت یا علل آن را جستجو نمود.

در این تحقیق که داراي گستره وسیع کشوري است در  ۱۱درصد از موارد آلودگی شیر خام با بقایاي آنتی بیوتیک هاي بتالاکتام مشاهده گردید و به همین ترتیب  ۲۵درصد از نمونه هاي آلوده شیر پاستوریزه نیز آلوده به بقایاي آنتی بیوتیک هاي بتالاکتام بودند. بنابراین بیشترین میزان آلودگی ) ۵۰درصد( در شیر خام و پاستوریزه مربوط به آنتی بیوتیک هاي بتالاکتام است.(Ghanavi, 2003)

این گروه از آنتی بیوتیک ها از نظر سلامت و بهداشت انسان اهمیت فراوانی داشته و بیشترین استفاده را در موارد ورم پستان و تجویز داخل پستانی دارو، در دامپزشکی دارند  درصد۱۱  در موارد آلودگی که در شیر خام از نظر آنتی بیوتیک هاي بتالاکتام مشاهده گردید  ۳ درصد مربوط به پنیسیلین G بالاتر از آستانه تعیین شده بودند (تست بتا استار).

در  ۲۵ درصد موارد آلودگی بتالاکتام در شیر پاستوریزه، هیچ نمونه اي، باقیمانده پنیسیلین   Gرا بالاتر از حد آستانه تعیین شده نشان نداد. آلودگی به پنیسیلین  Gدر فصول اردیبهشت و بهمن بیشتر بود که نشان دهنده ارتباط بین وقوع ورم پستان و فصول سال است و به منطقه جغرافیایی و شرایط آب و هوایی وابسته می باشد.

در مقایسه روش هاي تشخیص مورد استفاده در این بررسی نتایج زیر حاصل گردید:

تعداد  ۹۲درصد نمونه هاي شیر خام و  ۷۲درصد شیر پاستوریزه که با روش سیلندر پلیت از نظر پنیسیلین G فاقد آلودگی (پنیسیلین  Gکمتر از  ۴ PPb) تشخیص داده شدند توسط تست سریع بتا استار نیز همین نتیجه را داشتند. در مقایسه با تست کوپن و تست دلوو  ۷۸درصد نمونه هاي شیر خام و  ۴۹درصد شیرهاي پاستوریزه داراي نتیجه مشابه با سیلندر پلیت بودند یعنی فاقد آلودگی به پنیسیلین  Gتشخیص داده شدند. پس تست بتا استار داراي ارزش تشخیص بیشتري از نظر پنیسیلین نسبت به کوپن و دلوو می باشد (Ghanavi, 2003). در مطالعه طبیبی و همکاران (۲۰۰۸) بر روي  ۵۶ نمونه شیر پاستوریزه از کارخانه هاي مختلف تهران تعداد  ۱۷نمونه ) ۳۰/۳۶درصد( آلودگی به بقایاي آنتی بیوتیک ها بیش از حد مجاز نشان دادند و در این میان  ۷/۱درصد از نمونه ها آلوده به تتراسایکلین ها بودند.

در بررسی انجام شده توسط  Bahreinipourو  (۲۰۰۹) Mohsenzadehبر روي  ۳۰۰نمونه شیر (شیر خام  ۱۸۳و شیر پاستوریزه  ) ۱۱۷که با آزمون کوپن صورت گرفت وجود بقایاي مواد ضدمیکروبی در  ۳۰درصد از نمونه ها مشخص گردید. یک بررسی با استفاده از آزمون کوپن در استان خراسان بر روي  ۱۹۶نمونه شیر  ۷دامداري در منطقه از نظر جستجوي باقیمانده آنتی بیوتیک ها نشان دهنده وجود این ترکیبات در  ۴۰/۸درصد از نمونه ها .(Mohammadi Sani et al., 2010) بود.

با توجه به بررسی هاي انجام شده و قوانین و پیشنهادات سازمان هاي مرتبط بین المللی در زمینه خطرات ناشی از بقایاي دارویی و آلودگی شیر به آنتی بیوتیک ها که به دنبال تجویز داخل پستانی یا عمومی آنتی بیوتیک ها در شیر پدیدار می گردد، لازم است توصیه هاي زیر مورد توجه قرار گیرد:

1. رعایت کامل دستورالعمل هاي لازم براي تجویز، کاربرد و کنترل آنتی بیوتیکهاي مورد استفاده در درمان دام
2. تجویز آنتی بیوتیک جهت درمان و پیشگیري بیماري زیر نظر دکتر دامپزشک
3. درمان بیماري ورم پستان حتی الامکان در فاصله بین دو دوره شیرداري )دوره خشکی( که علاوه بر مؤثر بودن درمان از ورود بقایاي دارو به داخل شیر جلوگیري می شود.
4. جدا کردن دام هاي تحت درمان با آنتی بیوتیک ها از سایر دام ها و کنار گذاشتن شیر آنها تا زمان پاك شدن از بقایاي آنتی بیوتیکی
5. آموزش لازم از طرف مؤسسات و افراد ذي صلاح به شاغلین دامداري ها و دامپروري ها
6. بازرسی مرتب دامداري ها از نظر رعایت موازین بهداشتی و نحوه صحیح مصرف و نگهداري دارو توسط مسئولین ذيربط
7. برخورد قانونی و وضع جرایم مالی براي دامدارانی که زمان خروج دارو از شیر را رعایت نمی کنند.
8. قید دوره پاك شدن شیر از آنتی بیوتیک بخصوص در مورد پمادهاي پستانی روي برچسب دارو
9. استفاده از تست هاي سریع ممانعت کننده رشد میکروبی در تشخیص آنتی بیوتیک ها به طور هفتگی و مرتب
10. نشاندار کردن آنتی بیوتیک هاي دامی به ویژه پمادهاي پستانی با رنگ هاي بی اثر

امیدواریم این مطالب به شما برای رسیدن به اطلاعات مورد نیازتان کمک کرده باشد.

مطالب مرتبط: